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  • 参考之资曙光初现 我国正加快迈入小核酸药物的大时代
  • 发布时间:2022-06-18 18:57:54 来源:乐虎直播NBA
详细介绍

  亲爱的朋友,这里是高特佳出资,欢迎你的到来。这是一个对医疗健康工业出资有洞见有心情的渠道,很侥幸为你介绍高特佳出资,咱们也乐于与你共享更多。 To be with us, To be different.▲ 高特佳出资《主意》第四期已正式发布,专题研讨陈述“曙光初现:我国正加快迈入小核酸药物的大时代“,深化解读小核酸药物技能展开现状与未来趋势。

  小核酸药物为分子量较小的单链或双链RNA,其组成一般小于100个核苷酸,能够医治因蛋白水平反常而引起的各类疾病,其作用机制为下调或上调基因表达,比方与靶标mRNA结合然后阻挠其翻译,下调基因表达;参加mRNA剪接,上调方针基因表达等。其优势首要有:可针对难以成药蛋白,极大丰厚药物靶点;可经过碱基互补配对规划,下降挑选本钱;现在研制成功率比小分子和蛋白类药物高级。

  小核酸药物的研讨始于1978年,1998年FDA同意了榜首个ASO药物Fomivirsen,尔后ASO药物研制取得广泛注重。但2003年,Fomivirsen因出售额过低退市,随后3个ASO药物III期临床接连失利,使小核酸药物研制热心和本钱投入跌入低谷。失利原因首要为:小核酸在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺陷而简略被人体铲除,导致有用性和安全性缺少。2013年后,以Alnylam为代表的企业研制出新的化学润饰技能和GalNAc投递技能等,重燃了小核酸药物的研制热心。

  依据结构和作用机制,小核酸药物可分为四类:反义寡核苷酸(ASO)、小按捺RNA(siRNA)、小激活RNA(saRNA)、适配体(aptamer)。

  ASO为18-30个碱基组成的单链RNA,可经过碱基互补配对准则与靶标mRNA的特定序列结合,然后上调或下调蛋白表达,其调控机制分四种(图1):

  1)直接按捺靶mRNA翻译:ASO可与靶mRNA的翻译开端位点或其他序列结合,阻挠或阻断mRNA的翻译,下调蛋白表达。

  2)降解靶mRNA:ASO与靶mRNA结合后,可招募内源性核糖核酸内切酶RNAse H,堵截互补配对区域mRNA序列以缄默沉静意图基因,下调蛋白表达。

  3)剪接调控:DNA转录生成的pre-mRNA,需由剪接体将其间的内含子剪除,再将外显子有序衔接,然后加工为老练mRNA。而剪接体辨认并结合pre-mRNA需求借助于内含子上的特定RNA序列,ASO可与此特定序列结合,改动剪接行为,搅扰基因表达。

  4)上调蛋白质翻译:上游开放阅读框(uORF)可经过多种机制按捺mRNA翻译,ASO能与uORF部分结合,上调蛋白质翻译。

  siRNA为20-25个碱基对组成的双链RNA,可构成RNA诱导的缄默沉静复合物(RISC),然后诱导基因缄默沉静。siRNA进入细胞后先与RNA搅扰(RNAi)相关的三个酶组合构成RISC前体,此刻过客链(Passenger strand)被堵截并解离得到RISC复合物,该复合物中保存的siRNA引导链(guide strand)与靶标mRNA结合,引导RISC堵截该mRNA,缄默沉静基因表达,按捺蛋白生成。值得注意的是,该RISC复合物堵截靶mRNA后,可回收运用,单个siRNA可在多轮mRNA切开中循环运用。因而,siRNA药物具有剂量低,给药频率少的优势(图2)。

  saRNA为18-24个碱基对组成的双链RNA,可特异性与具有核糖核酸内切酶活性的AGO2蛋白结合,堵截过客链并解离构成saRNA–AGO2复合物,该复合物进入细胞核后可招募RNA解旋酶RHA和RNA聚合酶CTR9,之后与引导链构成RNA诱导的转录激活复合物(RITA),RITA与发动子或增强子结合,可激活基因表达(图3)。

  Aptamer为20-70个碱基组成的单链DNA或RNA,其构成三维结构后与蛋白质结合,可调理蛋白质功用,具有与抗体类似的作用(图4)。现在,Aptamer仅有Pegaptanib一款药物上市,靶向VEGFR,用于医治晚年黄斑病变(AMD)。但因同期单抗药物的迅猛展开,终究Pegaptanib因缺少商业化竞赛力而被挑选出局。后续,又有两款临床阶段的适配体药物(anti-PDGF、anti-FIXa)相继研制失利,此类药物的研制逐渐被边缘化。

  自1978年开端,小核酸药物的展开阅历了探究期、震动展开期、以及现在的快速展开期。开端,小核酸药物研制首要针对发病机制比较明晰的病毒感染,如艾滋病病毒、巨细胞病毒、丙肝病毒,但仅有医治巨细胞病毒感染小核酸药物研制成功。尔后,各药企开端测验常见病及肿瘤的药物研制,如肺癌、肠炎、黑色素瘤,但因为其时的投递技能尚不老练,药物进入体内后难以抵达病灶,这些测验都以临床失利告终。因而,多家大药企抛弃并出售小核酸开发渠道,本钱也开端撤出该赛道,小核酸药物展开堕入低谷。其间,仅少量公司,如Alnylam、Ionis,仍坚持该范畴研讨,并将研制要点转移至发病机制比较明晰的稀有遗传性疾病,稀有病的方针优势也有助于较快验证临床作用并上市出售,且能防止和常见病许多药物的剧烈竞赛。与此一起,科研人员逐渐开宣告了安稳化学润饰和靶向投递技能等,使药物安稳性和靶向性大幅前进,小核酸药物的研制也因而重获重生。2013-2018年,共有6款医治稀有病的小核酸药物上市。尔后,小核酸药物进入快速展开期,近4年间上市了7款药物,这些药物的临床试验周期多为5-6年,短于传统药物研制周期(图5)。

  已上市药物中,86%用于医治稀有的遗传性疾病,其间9款为ASO、4款为siRNA、1款为适配体。2021年,上述药物的全球出售总额超30亿美元。其间,商业化最成功的是Nusinersen打针液,该药于2016年上市,是全球榜首款医治脊髓性肌萎缩(SMA)的药物,上市后5年出售总额抵达68亿美元。代表性上市药物还有2021年12月FDA同意的长效降脂药inclisiran,该药作用与现有单抗药物类似,但仅需半年打针一次,而单抗类药物打针频率为2周或1月,因而在出售上占有显着优势。此外,全球规划内,还有近170个核酸药物处于临床试验阶段,首要用于医治肝部、部眼、皮肤、神经系统疾病及肿瘤(图6)。

  长时刻以来,小核酸药物的技能前进首要是由中小型Biotech公司推动,全球约有15家企业专心于小核酸药物研制,其我国外10家,国内5家。Ionis是ASO药物的代表企业,公司首要展开并运用了PS润饰技能,56%的已上市ASO药物由Ionis研制,包含商业化最成功的Nusinersen。此外,Ionis处于临床阶段的ASO药物管线%的管线已与诺华、罗氏、阿斯利康等制药巨子展开协作,有利于其药物的全球化临床推动和商业出售。Alnylam是siRNA药物的龙头企业,其间心优势是GalNac投递渠道,已上市的4款siRNA药物均由Alnylam研制,包含最具出售潜力的长效降脂药inclisiran。此外,Alnylam还有12条管线处于临床阶段。值得一提的是,传统靶向药物的总研制成功率仅10%,而Alnylam的siRNA药物总成功率高达近60%(图7)。

  与此一起,各制药巨子也从头进入小核酸药物赛道,并加快管线亿美元收买Dicena、诺华94亿美元收买The Medicines Company、武田制药取得Wave公司中枢神经系统疾病ASO药物的授权开发,最高可付出20.6亿美元等。现在商业化最成功的Nusinersen便是由美国Biogen公司从Ionis引入,最有出售潜力的inclisiran是诺华从Alnylam引入并商业化(图8)。

  国内企业方面,圣诺制药的自主研制才能较强,产品管线最快的已进入临床II期,且前期试验成果活跃,公司已于2021年12月在港股上市,市值57亿元。瑞博生物的产品则以授权引入为主,最快的管线年申报科创板,但终究撤回请求,或许因为其临床阶段产品均是授权引入,而自研产品尚处临床前研讨等原因。此外,国内专心小核酸药物研制的企业还有中美瑞康、百奥迈科等,其产品管线均处于临床前研讨阶段。

  小核酸药物的研制要经过习惯症的挑选、靶点挑选、序列规划、化学润饰、药物投递、工艺扩展等进程(图9)。

  小核酸药物的习惯症包含规划较广,包含肿瘤、稀有病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等,从管线数量来看,现在遗传病和肿瘤是最为抢手的开发范畴。小核酸药物的研制成功始于稀有的遗传性疾病,比方杜氏肌营养不良(DMD)、脊髓型肌萎缩症(SMA)、宗族性淀粉样多发性神经病变等。因为稀有病的方针优势,如打破疗法认证、临床试验入组患者数量要求较少、优先评定等,有助于企业较快验证其临床作用并上市出售。当时,GalNAc投递技能等的展开,正在推动小核酸药物全面进军常见肿瘤和慢病范畴,有望带来更好的依从性和有用性(图10)。比方,Alnylam已将习惯症拓宽至血友病、视网膜黄色变性;Ionis展开了糖尿病、乙肝病毒感染、前列腺癌的医治。

  靶点挑选方面,一般经过高分辩质谱、高通量测序等多种办法进行靶点的开端挑选,比方剖析和判定反常表达的蛋白,上调或下调的基因等,得到一系列潜在的疾病靶点。然后,需求多种下流生物学功用试验对候选的系列靶点进行验证,承认靶点在细胞等功用试验中是否发生对应的调理作用和生物活性,以确认最优结合位点。药物靶点研讨对药物开发具有极端重要的作用。

  序列规划方面,小核酸药物依据作用机制的不同,寻觅靶序列的办法也不同。如ASO的剪接调控机制,影响剪接行为的mRNA序列一般在特定区域,需针对该区域的序列进行规划;siRNA则需求在致病的mRNA序列上寻觅靶序列。序列规划一般遵从相应的准则,比方与非意图基因接连匹配的碱基数目;序列GC含量规划为35%-55%时,基因缄默沉静作用较好;反向重复序列易构成发夹结构会使药物无法有用结合;接连A或T序列会停止整个转录而不合适做靶标序列等。

  化学润饰方面,原始的小核酸结构,因为简略被体内核酸酶降解、药代动力学性质差等原因,一般不能直接作为药物运用,需求经过多位点的化学润饰以前进其亲和力、安稳性、代谢性质等。现在,关于核酸的化学润饰经过了数十年的堆集,现已展开了3代技能。最常用的化学润饰是榜首代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯。膦酸甲酯不带电,因而比天然DNA或RNA更具亲脂性,而且能够更好地穿透细胞。后续又发生了第三代PNA、LNA等技能(图11)。但这些技能或多或少仍有潜在的肝毒性以及功率低劣等问题,工业界与学界也意识到,化学润饰关于小核酸药物投递非常重要,但靶向性等问题单纯依托化学润饰依然难以处理,还需求依托投递系统。

  小核酸药物进入体内发挥作用,需求先战胜比方核酸酶降解、较短的半衰期、血液循环中的免疫辨认、靶安排中的堆集、跨膜转运以及从内在体和溶酶体逃逸等一系列应战,这个进程需求投递系统的帮忙,以前进小核酸药物医治的有用性和安全性。现在,已开宣告多种小核酸投递系统(图12),研讨比较老练的首要有GalNAc和LNP。GalNAc,是指将小核酸药物与一个化学分子相连,该化学分子能够特异性与一类细胞外表受体结合,然后带着小核酸抵达方针细胞。LNP投递,是指将小核酸包裹在脂质体纳米颗粒中,使被包裹的核酸药物免于降解和铲除,并促进其跨细胞膜运送到方针靶位。

  (a)典型脂质体;(b)DPCv;(c)RONDEL;(d)LODER聚合物;(e)EnCore脂质体;(f)EDV纳米细胞;(g)肽纳米颗粒;(h)外泌体;(i)galna -oligo偶联物;(j)multirnai -微海绵;(k)pRNA-3WJ;(l)氟化低聚乙稀亚胺纳米拼装体。

  小核酸药物的工艺出产较为杂乱,核苷根底质料需求先运用化学办法添加维护基团,然后在固相组成仪上经过20+22个循环将质料逐个衔接,构成21个碱基正义寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列进程总收率并不高,一起还会发生许多的副产物和杂质,因而组成的寡核苷酸链反响完结后,需求经过工业化的液相色谱系统对产品进行别离纯化。鉴于杂乱的组成纯化进程,小核酸药物出产工艺扩展较为困难,完结1吨以下的产值相对简略,但2吨以上的商业化产值难度较大。国内的CDMO企业,如凯莱英、药明康德等也现已布局寡核苷酸的工艺出产,将助力于加快国内小核酸药物的研制进程。

  小核酸药物序列规划时要一起考虑序列保存性、同源性、免疫原性、脱靶等要素,终究规划出特异性高、有潜在活性的优质小核酸药物。规划挑选方面,可借助于生物信息学剖析系统和AI药物开发辅佐技能等,如瑞博生物自主研制了小核酸序列规划软件,可对药物的50多项生物参数进行全面剖析,并许多快速针对siRNA序列完结跨物种序列比对和同源性剖析,快速取得潜在靶标序列。

  可是,未经润饰的小核酸药物成药性并不抱负,具有较多缺陷,比方安稳性差易被降解、很难进入细胞、对靶标mRNA的结合亲和力欠安等。为了前进医治作用,小核酸药物有必要经过化学润饰,现在首要包含骨架、核糖和碱基的润饰。

  骨架润饰是最基本的化学润饰(图13)。其间运用较多的骨架润饰为硫代磷酸,即用一个硫原子代替磷酸二酯键的非桥氧原子(P-S代替P-O),能够削减寡核苷酸的亲水性、添加了对核酸酶降解的抵抗力,前进了药物安稳性和半衰期。可是,这类化学润饰在高浓度的状况下或许会导致寡核苷酸和靶标的亲和力下降,然后导致脱靶毒性和炎症反响。

  核糖润饰可影响小核酸和靶标RNA的亲和力、对核酶的安稳性以及与RNA结合后的性质。因为RNA和DNA的结构仅差一个2’位的羟基,因而该羟基细小的改动就足以引起明显效应,也决议着RNA糖基部分的构像,终究影响与靶RNA的亲和力。羟基的润饰还能够改动磷酸部分对核酸酶的灵敏性,影响药物的体内安稳性。现在,较常运用的润饰是2’-O-甲氧乙基润饰(2’-MOE),比方已上市药物Nusinersen的序列上的每个核苷酸都选用了2’-MOE润饰,临床阶段的其他许多药物也选用该润饰。

  碱基润饰能够前进小核酸药物的缄默沉静作用。小核酸药物首要经过与mRNA碱基互补构成氢键,然后发挥RNAi的作用,因而经过对碱基的润饰,能够进一步加强碱基之间的相互作用。在尿嘧啶的5位点引入溴或碘是常运用的碱基润饰办法,如5-溴-尿嘧啶、5-碘-尿嘧啶,可加强腺嘌呤-尿嘧啶(A-U)之间的衔接,前进碱基的相互作用,然后增强对靶标mRNA的效应。

  核酸药物需求顺畅抵达并进入病变细胞后才能够发挥作用,这一进程需求依托靶向投递系统。现在,研讨比较老练的投递技能首要有GalNAc和LNP。

  GalNAc为N-乙酰半乳糖胺,经过中心酸灵敏的化学linker与小核酸药物相连。酸灵敏的linker规划可使核酸偶联物在经过内吞体进入细胞之后与偶联物脱离。GalNAc可与肝本质细胞外表的糖蛋白受体ASGPR特异性结合,构成的复合物经过胞吞作用进入肝细胞,此外,ASGPR能以较高的循环速率重复运用,并结合胞外其它GalNAc,终究削减给药剂量(图16)。ASGPR仅在肝本质细胞高表达,运用GalNAc投递可准确靶向肝脏,医治肝部疾病。已上市的三款siRNA药物都用到了GalNAc投递,是现在运用最老练的小核酸投递办法。GalNAc具有结构简略、出产简略、耐受性较高、靶向机制清晰等优势,可广泛用于肝部疾病的小核酸药物开发。

  LNP是运用脂质构成纳米微粒,结构为磷脂双层组成的囊泡。经过将核酸药物装载到LNP中,可维护被包裹的核酸药物免于降解和铲除,并促进其跨细胞膜运送到方针靶位。LNP投递系统首要由4种物质组成:阳离子脂质、中性辅佐脂质、胆固醇、聚乙二醇润饰的脂质(图17)。阳离子脂质供给正电荷,可与带负电荷的核酸结合。LNP的彻底封装维护RNA免受核酸酶消化,可电离脂质和聚乙二醇(PEG)脂质的存在,使LNP在生理pH值中呈中性,削减了血清蛋白的非特异性相互作用。

  LNP投递技能是核酸药物上市商业化的要害之一,开端的四脂类药物投递系统LNP的专利所有权归于加拿大的Arbutus BioPharma。LNP投递系统的构建具有较高壁垒,现在全球展开靠前的几家企业,其技能溯源也都是依托专利授权。LNP的专利首要针对阳离子脂质体结构和四脂组分份额的维护,这是许多核酸药物企业无法绕开的上行专利(图18)。

  小核酸药物还能够经过其他投递技能完结特定细胞或安排的靶向投递(图19),例如多聚体载体和细胞外囊泡投递技能等。

  多聚体载体与LNP的投递机制类似,但在临床上的运用并没有脂质体类载体广泛。鉴于其高度的化学灵活性,聚合物也是用于依据纳米颗粒的投递的常用材料。聚合物纳米粒子是很有远景的基因传递系统,因为它们具有安稳性和控释性,能够封装许多遗传物质,答应一起传递,而且能够很简略地进行外表润饰以增强安稳性、运送特性、靶向性或吸取。现在,壳聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、树枝状大分子等纳米粒子已广泛用于投递系统。

  细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)作为一种天然药物投递系统在近年来继续遭到科研人员的注重,是未来最具潜力的投递系统之一。EVs是由细胞开释的各种具有膜结构的囊泡的总称,作为细胞本身重要的通讯手法,EVs经过在附近细胞间运送核酸及蛋白质来帮忙完结细胞间的交流活动,因而与现有的载药系统比较,细胞外囊泡天然具有能够躲避吞噬作用、延伸药剂体内半衰期以及下降免疫原性的特色。依据来历细胞不同、巨细和组成异质性,EVs首要分为外泌体(Exosomes)、微囊泡(Microvesicles)、凋亡小体(Apoptotic body)和肿瘤小泡(Large oncosomes),其间,适协作为药物投递载体的首要是外泌体和微囊泡。

  现在仅LNP与GalNAc两种技能已有药物获批上市,因而在工艺老练度和成药性上比较其他载体技能渠道更为老练。尽管LNP和GalNAc都能在肝脏很好的积蓄和吸取,但依据GalNAc开发的投递战略比LNP更有优势。首要,静脉打针LNP会引起输液相关反响,需求与抗组胺药、对乙酰氨基酚、地塞米松联合运用;而GalNAc偶联核酸药物可皮下给药,防止了运用LNP时因为脂质分子和PEG的免疫原性而引起的安全性问题。此外,比较于LNP,依据GalNAc开发的产品更易于规划扩展出产,在给药剂量和频次方面也有优势。现在,尽管有许多依据LNP开发的核酸药物,但依据GalNAc偶联技能开发的RNA药物在临床试验中运用更为广泛。

  小核酸药物出产难度大,CMC要求高,在各环节上均存在较高的技能壁垒,比方组成进程中的化学润饰技能和制剂工艺中的投递技能等是小核酸药物成功研制的要害要素,作为要害物料的核苷单体的质量要求和及时供给等问题是小核酸药物商业化的要害要素。小核酸质料药出产运用固相组成技能,在工艺开发、工艺扩展和质量操控上存在较高壁垒,且小核酸质料药固相组成配套设备、洁净环境等前期投入非常大,一起出产需契合GMP要求(图20)。其工艺出产较为杂乱,核苷根底质料需求先运用化学办法添加维护基团,然后在固相组成仪上经过20+22个循环将质料逐个衔接,构成21个碱基正义寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列进程总收率并不高,一起还会发生许多的副产物和杂质,因而组成的寡核苷酸链反响完结后,需求经过工业化的液相色谱系统对产品进行别离纯化。国内有才能出产小核酸质料药的企业较少,相关工业配套尚不完善,跟着商场需求的添加,能否确保小核酸药物的及时供给成为产品开发和商业化成功的重要应战。此外,核苷单体是小核酸质料药的要害物料,契合质量要求的核苷单体及时供给是小核酸药物商业化的要害要素。全球仅有为数不多的合格供给商,近年来核酸类药物和确诊试剂的开发对核苷单体的需求急剧添加。

  小核酸药物草创企业难以单独承当从根底研讨到商业化出产的悉数进程,需求依托具有丰厚项目经历的CDMO服务企业。小核酸药物职业多为草创公司,产品的研制和出产难度大、周期长、本钱高,草创公司因为遭到工艺开发才能、GMP出产经历、临床申报相关法规等常识的约束,很难单独承当从根底研讨到商业化出产的悉数进程。因而,具有丰厚项目经历的CDMO服务可有用帮忙药企下降商业化开发的危险。药企挑选CDMO服务的原因首要包含本身GMP产能不行、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期有限以及由临床成果不确认性带来的产能建造危险等,其间大部分企业挑选CDMO服务的首要原因是本身有限的GMP产能(图21)。明显,跟着小核酸药物商场的继续扩张,GMP产能的缺口会进一步加大,CDMO服务的需求将会更加激烈。国内的CDMO企业,如凯莱英、药明康德等也现已布局寡核苷酸的工艺出产,将助力于加快国内小核酸药物的研制进程。

  上市小核酸药物共有14款,包含9款ASO、4款siRNA、1款核酸适配体,86%的小核酸药物习惯症为稀有的遗传性疾病,临床研制周期为5-7年。此外,各大药企也开端逐渐布局常见病范畴,如3款医治II型糖尿病的ASO药物和1款医治NASH的ASO药物已完结II期临床(表1)。

  注: 未特别规范的均由FDA同意,#仅EMEA获批;* FDA、日本获批;**FDA EMEA

  从上市药物和临床试验数量剖析,ASO和siRNA现在是小核酸药物范畴的热门赛道。ASO展开最早,现在上市药物数量最多,且有96个管线处于临床阶段。siRNA起步晚于ASO,但其独有的高效和长效性招引了更多企业研制,已有60个管线处于临床研讨阶段。适配体有一款药物上市,但因为作用不如单抗药物,商业化进程中已被挑选。saRNA起步最晚,但saRNA具有激活基因表达的作用,可在药物开发中构成差异化优势,其医治肝癌的管线,临床I期数据已显现前期活跃成果。

  现在,我国小核酸药物研制与国外距离较大,仅16款产品处于临床阶段,其间大都从国外企业引入,自主开发且进入临床的产品仅有2个。此外,从产品类型和靶点来看,我国小核酸药物研制依然处于跟和顺仿照阶段,但跟着化学润饰、投递技能等的展开,我国小核酸药物也将逐渐进入差异化和打破型立异阶段。

  siRNA的代表药物Inclisiran,是由诺华集团研制的一款降脂靶向药物,其产品名为Leqvio 。它能够按捺前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9(PCSK9)的组成,PCSK9是LDL-C代谢中最重要的蛋白质之一。Inclisiran是一种短链组成siRNA,它由2条互补的核糖核酸链组成,其间一条链起引导作用,另一条链为过客链。Inclisiran的引导链与RISC(RNA诱导的缄默沉静复合物)的多蛋白复合物结合后,引导链可与PCSK9的互补mRNA杂交并诱导其降解。因为这种共同的作用机制,Inclisiran能够一起下降细胞内和细胞外PCSK9蛋白水平,然后导致LDL-C浓度的大幅下降。值得注意的是,缄默沉静复合物在mRNA降解发生后依然坚持活性,可循环运用,Inclisiran的降脂作用长时刻有用,半年打针一次即可,而单抗类药物需求每月打针(图22)。该药物从临床I期到提交NDA仅用时5年,现在已在欧洲、美国、我国上市,也被视为最有出售潜力的siRNA药物,Evaluate Pharma估计其年出售额将打破30亿美元。

  ASO药物中商业化最为成功的是Nusinersen,该药是医治脊髓性肌萎缩症儿童和成人的首个药物,于2016年12月23日取得美国FDA同意上市,2017年6月1日取得欧洲EMA同意,产品名为Spinraza。脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的遗传性神经肌肉病,为常染色体隐性遗传,以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为首要体现,患者终究死于呼吸衰竭和严峻的肺部感染,是一种致死性疾病。脊髓性肌肉萎缩症由SMN1基因发生骤变导致没有SMN1蛋白的生成,但人体还有一个序列极端附近的SMN2基因。可是,SMN2的通路存在问题,其外显子7在剪切的时分会被剪切掉,生成的蛋白质不是很安稳。Nusinersen和SMN2 pre-mRNA结合,搅扰了pre-mRNA的剪切,剪切今后的mRNA7号外显子会被包含进去,这样就会生成相对安稳且具有功用的SMN2蛋白,起到医治疾病的作用(图23)。该药从临床I期到FDA获批仅用了5年,为全球首款SMA药物。

  MTL-CEBPA,医治晚期肝癌,由全球首家saRNA药物企业Mina Therapeutics研制,也是榜首个从MiNA的RNA激活渠道诞生的候选药物(图24)。该药物由脂质体纳米颗粒投递,作用机制为激活转录因子CEBPA,终究添加肿瘤按捺因子和担任肝细胞功用调控的要害因子。MTL-CEBPA现在已进入临床II期,其联合索拉非尼医治肝癌临床I期的数据显现:疾病操控率达85%,且有患者继续缓解长达1年。

  全球专心研制小核酸药物的企业较少,表2总结了11个国内外企业的技能优势、上市和临床阶段的药物数量、协作开发、市值或近期融资状况。

  Alnylam树立于2002年,总部在美国,2004年在NASDAQ上市,当时市值197亿美元。公司是siRNA药物研制的龙头企业,成功研制了榜首款siRNA药物patisiran,用于医治遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。现在已上市的4种siRNA药物都由Alnylam研制,2022年1月诺华获批上市的长效降脂药原研厂家也是Alnylam。此外,公司(图25)还有4款产品处于临床II-III期,可医治hATTR、血友病、视网膜黄色变性、严峻PH1复发性肾结石。公司首要优势为其开发的LNP和GalNac投递渠道。2020年,取得黑石生命科学1.5亿美元的出资。2021年,Alnylam与PeptiDream协作发开发肽-siRNA偶联投递技能,意图是完结RNAi疗法的肝外靶向。

  Ionis于1989年树立,总部在美国,2017年在NASDAQ上市,当时市值49亿美元,专心ASO药物研制。早在1998年,公司就成功研制了榜首款ASO药物Fomivirsen,用于医治艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎。成功的全流程开发经历和渠道技能建造为后续的研制奠定了重要根底。现在公司共5款药物上市,还有41个管线),习惯症掩盖糖尿病、乙肝病毒感染、前列腺癌、肌萎缩侧索硬化( ALS )、亨廷顿舞蹈症等,其间34%的管线与制药巨子协作推动,包含诺华、罗氏、阿斯利康、辉瑞、GSK等。公司的中心优势是其化学润饰技能。2018年,Biogen向Ionis付出2.25亿美元,取得了Nusinersen开发和推行权益。2021年,阿斯利康与Ionis签定总价值35.85亿美元协议,取得其行将上市药物Eplontersen的商业化权益。

  MiNA Therapeutics是saRNA疗法范畴的前驱,,旨在运用基因激活的先天机制,小规划激活RNA疗法,康复或增强患者细胞的正常功用。MiNA公司候选药物MTL-CEBPA旨在经过运用RNA激活机制将C/EBP-α蛋白康复到正常水平,以削减对骨髓细胞的免疫按捺。MTL-CEBPA已在一系列临床前癌症模型中进行了测验,并已被证明能够增强癌症规范医治的抗肿瘤活性。现在,其联合索拉非尼医治肝癌的临床I期成果活跃,85%的患者得到有用操控,该管线现已进入临床II期(图27)。依据saRNA的开发潜力,2017年勃林格殷格翰(BI)宣告与MiNA协作研讨NASH在内的肝纤维化;2020年,阿斯利康与MiNA协作一起开发代谢疾病新式药物;2021年,礼来对MiNA进行了约1500万美元股权出资。

  圣诺医药,2007年在美国树立,是全球仅有家一起在中美两国运营的临床阶段RNA疗法公司。自树立以来,圣诺制药已构建了丰厚的核酸搅扰立异药物产品线,医治范畴掩盖多项肿瘤和纤维化疾病。其间,与广州香雪制药一起开发的抢先候选药物STP705已进入临床II期(图28)。圣诺制药运用首创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技能(PNP)来投递siRNA。PNP由分支的组氨酸赖氨酸聚合物(HKP)组成,经过将siRNA闭合包裹在多肽纳米颗粒内,确保siRNA不被肾脏过滤铲除,然后在血液循环逐渐地被靶细胞所吸取,进入靶细胞后,组氨酸基团发生质子化并答应有用负载开释到细胞质中。公司于2021年在港股上市,市值56亿元,上市前曾获1.05亿美元E轮融资。

  瑞博生物树立于2007年,致力于小核酸药物研讨和开发。自树立以来,该公司现已树立了专心于RNA搅扰(RNAi)技能渠道、药物发现及其他相关方面常识的专业化研制团队,习惯症包含感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病范畴,包含针对乙型肝炎、高血脂症等习惯症的siRNA疗法。瑞博引入的糖尿病、前列腺癌的ASO药物已进入临床II期,医治糖尿病的药物SR062有望完结每两周一次乃至更长的给药周期(图29)。现在,瑞博构成了较为完好的小核酸制药技能链和药物研制支撑系统,树立了包含核酸单体、质料药、药物投递载体和药物产品的工业出产才能。2013年,瑞博与美国Life Technologies Corporation 就新一代小核酸投递技能到达专利转让协议,取得该技能在我国的研制和出产的独占答应权力。此外,瑞博生物经过与Ionis的协作,引入了三个用于医治代谢疾病和癌症的反义核酸药物管线轮融资支撑,自此,瑞博生物已获超10亿元融资支撑。

  中美瑞康树立于2016年,公司致力于研制以“RNA激活”技能为中心的立异药与疾病医治办法。RNA激活技能能够完结内源性基因激活,经过从头敞开内源性基因的表达、康复蛋白质的天然功用来医治疾病。中美瑞康由RNA激活范畴的开拓者李龙承教授在我国江苏创建,公司正在开发针对多个疾病范畴的候选药物,尤其是稀有病范畴,以处理高度未满意的临床需求(图30)。2022年1月,公司完结近2亿元A+轮融资。

  小核酸药物已在临床上展现出明显的医治潜力,商场具有较大展开空间。在出资进程中,咱们除了需求注重全体职业展开趋势,方针支撑力度等,还需求点注重以下几方面:

  近几年来,高端人才的回归加快了我国生物工业的立异技能壁垒打破。在新冠疫情和中美经贸争端的影响下,越来越多的世界生物医药高端人才回归到我国,并成为我国生物医药工业立异晋级的中坚力量。与此一起,跟着生物医药职业近年来的高速展开,立异人才缺少的问题也日益扩展。小核酸药物职业具有高技能壁垒的特性,立异研制的要害之一便是技能人才,可是国内相关的技能高端人才数量没有能满意快速增加的需求,包含人才本钱在内的研制本钱也越来越高。

  调查企业的科研团队布景时,咱们需求注重团队在小核酸范畴是否具有长时刻的技能堆集,在全球范畴是否具有抢先性,团队成员是否有尖端期刊的论文宣布作为支撑,其间心技能专利是否存在赋权方面的争议等。此外,近两年来,出资安排从开掘团队到开掘大学的尖端科学家,这样的确能经过本钱助力原始立异的研制速度,可是生物医药职业的特色决议了它是一个需求长时刻技能堆集和各学科立异的长时刻进程,时刻短的本钱助力并不能从根本上处理立异人才和技能缺少的现状,且或许使科学家忙于商业化运作,而无法全身心投入科研立异中,一起也存在专利赋权等危险。

  小核酸药物的中心壁垒在于核酸序列的规划、化学润饰和投递系统的自主专利渠道建造,以确保公司的继续造血才能,构成先发优势。与其他老练技能不同,全球小核酸药物现在大都仍处于前期临床阶段,因而尽管许多企业已开端构成自主渠道,但其功用性没有得到验证。比方核酸序列的规划方面,需求具有专业常识的高端人才,但国内现在在这个范畴的人才非常紧缺,是约束小核酸药物展开的要害要素之一。此外,点评企业的相关专利时,并非简略只看专利数量,而应侧重注重该专利维护是否触及小核酸药物最中心的技能,比方投递系统、化学润饰办法等,比方点评其维护力度及质量。企业具有自主的中心技能的高质量专利越多,标明企业在小核酸药物范畴具有更高的护城河,是咱们需求要点注重的优质标的。

  以LNP投递系统专利为例,LNP具有较高技能壁垒,其专利首要针对阳离子脂质体结构和四脂组分份额的维护,企业如想打破原始专利,需求有全新的阳离子脂质体结构,且需改动各组分份额。比方,LNP投递siRNA榜首个成功上市的药物是Alnylam的Patisiran。对Patisiran的专利进行剖析(图31),除了核酸序列的规划之外,阳离子脂质的规划、LNP的组成首要都来历于Arbutus,均不是Alnylam自主的常识产权,专利问题也是Alnylam后续管线抛弃运用脂质体的一大首要原因。因为缺少在脂质体上满足的专利壁垒,Alnylam挑选另辟蹊径,在后续小核酸管线研制上挑选了本身具有深沉专利堆集的GalNAc范畴。此外,关于LNP专利的诉讼工作也层出不穷。例如近来,Alnylam向两大疫苗巨子辉瑞、Moderna建议诉讼,Alnylam以为两家公司开发mRNA新冠疫苗时侵犯了其LNP技能的专利,对此,Moderna给出了清晰的回应,称在2014年后从头规划了新的脂质处理了当下新冠mRNA疫苗的投递问题;而辉瑞则是未作出任何回应。

  当时国内大都已出海的立异药企均处于将产品License out和在海外设置临床团队或许自主展开世界多中心临床研讨这两个阶段。世界多中心临床试验是药企世界化有必要要闯过的榜首关,据科睿唯安的数据,2015年时国内仅在海外的14个国家展开临床,项目总数只要48项。而到了2019年,我国药企在海外临床试验的布局国家已超越50个,累计项目总数超越340个。可是,现阶段国内立异药的全球化之路才刚刚开端,从世界认可药品规范迈向世界商业化进程任重而道远。

  从现在来看,国内药企在世界多中心临床上首要存在的问题是企业对海外不同商场的法规了解不深化,在临床方案规划和履行中缺少和FDA的有用交流,对项目方案规划中或许的危险点评不是很充沛,包含海外对一些试验室的技能和办法学方面的要求或许更高,之前国内做出来的数据,未必能用到海外申报。比方,本年2月10日,FDA肿瘤药物专家委员会(ODAC)召开会议,对信达与礼来协作开发的信迪利单抗(达伯舒,Tyvyt)的上市请求展开评论,就仅招募了我国患者的临床研讨(ORIENT-11)数据能否支撑该药在美国获批非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)患者的一线医治习惯症上市进行评论投票。终究,ODAC的悉数15位委员围绕在同意之前是否需求弥补临床试验以证明信迪利单抗(sintilimab)对美国患者和美国医疗实践的适用性进行投票,其间14位委员给出了必定的答复(图32)。上述成果标明,该药在同意之前,需求在美国补做临床试验,与默沙东K药头仇人双盲对照试验以证明信迪利单抗联合疗法的有用性。这关于我国许多立异药企业来说,取得了许多名贵的经历,一起更重要的是对我国立异药的“世界化”具有风向标的严重指引含义。

  近年,国内立异药企的研制实力不断前进,我国新药License-out买卖的数量增多,买卖额屡立异高。据不彻底统计,2007-2016年这10年间,我国海外授权项目数量一共只要10个。到了2017-2019年,我国海外授权项目数量仅三年就抵达16个。2020年国内药物出海数量迎来爆发性增加,总计23个,其间有3项授权金额在10亿美元以上,这一年也被称作立异药License-out元年。2021年前8个月,国内药物海外授权项目数量就达15个,在已宣布买卖金额的12个项目中,有8个项目买卖金额超越5亿美元,其间4项超越10亿美元,触及君实生物、荣昌生物等药企。

  比照港股和纳斯达克的生物科技板块指数能够发现,尽管近半年处于跌落趋势,但在曩昔1-3年内,一向处于较快的增加。但不管跌落仍是上升,港股的起伏均超越美股,且商场动摇反响更大(图33)。

  比照科技板块指数和个股状况,美股方面,以Alnylam和Ionis两家公司为例。在曩昔1-3年内,Alnylam的涨幅明显优于大盘,而Ionis却一直处于跌落态势,且跌幅较大。剖析其不同原因或许在于,Alnylam具有RNAi相关的简直悉数常识产权,请求专利超越5000项,公司还经过专利授权取得了许多现金费用。其大都中心管线都是彻底自主推动,公司市值高达200亿美元。反之,Ionis虽请求专利3298项,但其68%的管线都与大药企协作开发,其未来的出售分红偏低,因而市值仅49亿美元(表3)。由此可见,在小核酸范畴,中心专利技能及中心管线全流程的研制、出产和出售才能是企业长时刻良性展开的重要柱石,若企业研制过度依靠于外部协作,或许难以遭到本钱商场认可。

  小核酸药物的规划和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现,未来跟着AI药物辅佐规划、润饰技能和投递系统的继续前进,小核酸药物有望包含更广的习惯症及代替部分现有疗法,潜在商场规划非常宽广。依据灼识咨询数据,估计到2025年全球小核酸药物出售额将打破100亿美元,其间RNAi疗法凭仗其较为明显的作用有望能够完结快速增加,到2025年估计将抵达45亿美元,复合增速抵达66%(图34)。

  与全球比较,我国小核酸药物的开建议步较晚,榜首家小核酸药物研制企业的树立时刻比较Ionis晚10年,首款siRNA 药物的临床获批时刻比较全球晚了11年。因而现在国内的小核酸职业依然处于展开初期阶段,仅一款产品获批上市,为Ionis的Spinraza。但因为国内患者集体基数较大、需求较多,因而未来随同小核酸药物开发的继续推动,以及国内企业的技能逐渐老练,我国小核酸药物商场有望迎来快速展开。

  ASO和siRNA现在是小核酸药物范畴的热门赛道。依据药渡数据库的不彻底统计,现在全球上市和在研的小核酸药物共有293款,其间ASO作为最早展开的药物类型,现在上市药物数量最多。siRNA尽管起步比较ASO较晚,但凭仗其更高的功率和长效性招引了更多的企业,现在共有185款在研产品,占悉数研制管线%,已成为干流RNAi药物,但大都仍处于临床前阶段。

  可是,现在我国小核酸药物职业展开和国外比较距离较大。因为我国小核酸药物开建议步较晚,因而现在获批进入临床试验的项目数量与全球比较距离较大,仅16款产品处于临床阶段,其间大都来自于国外企业,而由我国团队自主开发、进入临床的产品数目较少。此外,从产品类型和靶点来看,现在我国小核酸药物开发依然处于跟和顺仿照阶段,大都企业挑选的是国外已上市药物的me-too类产品。未来随同我国小核酸药物开发企业的研制才能前进,有望逐渐进入差异化立异和打破型立异阶段(图35)。

  基因医治与传统药物比较更依靠于CDMO工业化服务。基因医治出产进程杂乱,关于进程操控的要求非常苛刻;相较于传统药物,基因医治药物的技能孵化一般源于试验室研讨;基因医治产品研制和出产难度大、周期长、本钱高,而大大都参加者均为草创公司,因而更多依靠专业的研制和出产外包服务。基因医治以基因医治载体为中心,工艺开发和质控难度大。基因医治载体决议了投递功率、靶向性、以及临床给药办法等基因医治药物的要害特色;基因医治与根底研讨联络严密,基因医治药物的技能孵化一般源于试验室研讨;缺少工业化办理经历使得该范畴对外包服务的依靠性更强。

  基因医治范畴GMP产能的约束将会进一步前进CDMO服务的刚需。据CRB公司2020年对150家基因医治企业的调研陈述显现,77%的基因医治药企会挑选与CDMO公司协作,其间20%将出产进程彻底外包,仅有23%的企业挑选独立承当全进程。药企挑选CDMO服务的原因首要包含本身GMP产能不行、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期有限以及由临床成果不确认性带来的产能建造危险等,其间超越一半的企业挑选CDMO服务的首要原因是本身有限的GMP产能。明显,跟着基因医治商场的继续扩张,GMP产能的缺口会进一步加大,CDMO服务的需求将会更加激烈(图36)。

  图36:基因医治药企的商业化出产挑选及首要原因材料来历:《2020 Cell & Gene Therapy Report》,德邦研讨所

  小核酸药物比较现有的小分子和抗体药物具有长效、高效和规划简略等优势,未来随同技能继续前进,小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新干流疗法。因为小核酸药物有望包含更丰厚的习惯症,因而其潜在商场规划非常宽广,估计到2025年全球小核酸药物出售额将打破100亿美元。尽管在研小核酸数量较多,但大都药物的靶器官集中于肝脏或部分给药,首要是因为其他安排的特异性投递系统仍有待进一步开发。如技能难关被攻破,小核酸药物潜力将有望被全面激起,职业迎来快速展开期。此外,小核酸药物具有较高技能和专利壁垒,因而职业竞赛格式较好,研制企业相对较少,且具有先发优势。

  工业链方面,小核酸药物的上游首要包含两大环节,分别是RNA试验试剂与仪器。其间,试验试剂首要包含转染试剂、要害性的酶等。仪器方面,首要包含细胞别离机、细胞培养箱等。试验试剂和仪器方面,现在依然较多依靠进口,但跟着国内小核酸药物的快速展开,试剂和仪器也将逐渐完结国产代替以下降出产本钱。下流方面,小核酸药物对CDMO要求相对较高。相较于小分子药物,小核酸药物的注册法规还不完善,质料药和制剂的出产工艺更杂乱,组成纯化和质控关于设备的依靠性高,对CDMO要求高。5-10年之内是小核酸药物的快速生长阶段,CDMO的产能扩展,核酸药物的大规划出产,将有利于核酸药物下降本钱,前进药物普及性。

  全体来看,我国的小核酸工业展开热度近年来逐渐上升,全球和本乡的生物医药企业纷繁活跃布局,职业具有较大的展开潜力。

  近年来,跟着国家卫生系统改革的深化,国家监管系统、法律法规和工业方针的改变,鼓舞医药职业尤其是立异药职业的展开。例如,《“十三五”国家战略性新兴工业展开规划》、《医药工业展开规划攻略》、《“十三五”生物工业展开规划》等方针相继出台,清晰提出要大力展开生物技能药物立异和工业化,要点展开范畴中包含核酸类药物。一系列国家方针的出台,为核酸药物职业的展开供给了有力的确保。

  现在我国的生物医药工业面对的转化窘境最首要在于缺少转化研讨点评规范和专家,关于原创性立异产品的展开构成了阻止,然后导致了我国生物医药工业的同质化立异的窘境。未来,我国应加大科研成果转化,让更多研讨成果顺畅商业化落地。政府层面,应树立全国层面的科研成果的商业化点评系统,关于立异树立高门槛,前进立异水平。推动专利补充时机,让在立异研制进程中的新发现能够取得更全面的专利维护。工业层面,创业公司和第三方服务安排均应活跃参加科研成果转化全进程,如出产服务、药品注册、临床咨询等,一起第三方服务安排也应帮忙创业公司或科研院所进行商场需求洞悉,针对性地进行新科研项目立项并获取转化后的产品受让权力。

  我国在曩昔的生物医药工业展开中首要以fast-follow为主,对根底研讨的注重缺少,因而我国的根底研讨顶尖人才和原创性科研成果的数量都相对较少,尽管我国的论文量现在现已抵达全球榜首,但真正在Nature、Cell等尖端期刊上宣布的尖端论文的数量,与世界制药强国比相对较少。此外,现阶段关于创业公司来说,首要,应确保老练管线的继续推动,用老练管线年,等候商场回暖,有成绩做支撑的企业,对出资安排来说更具价值,首要体现在企业不只要具有有潜力的立异理念,且其产品线能够转化为成绩;其次,在行情欠好的大环境下,企业应抓住推动产品,尽早把产品推动到下个阶段,用优异的数据或许里程碑工作发动下一轮融资,而不是为了前期融一大笔钱去花费过多的时刻精力,与其去等候商场心情的好转,不如运用现在这样一个缓冲期去做一些增强竞赛力和差异化的工作。

  小核酸药物因其较高的技能壁垒和宽广的展开远景,近年来得到了本钱商场的广泛认可。2016年起,跟着RNAi中心技能打破以及新产品的获批,职业迎来新一轮出资协作热潮,国内企业中以圣诺制药、姑苏瑞博为代表的龙头企业取得多笔融资。近年来,科创板和港交所新政为未盈余立异药企融资翻开方便之门,也让本钱有了快速涌入、增值和退出的时机。可是,上一年35只登陆港交所的医疗新股中,14只首日破发,破发率高达40%,全年超越30只市值缩水。二级商场的企业股价跌落,带来的直接影响便是一级商场对标企业的估值腰斩,投募两头都呈现了断崖式跌落。从出资安排的视点来看,出资标的的挑选会越来越慎重,且IPO并非出资的结尾,继续价值的实现才是终究方针。企业需求具有全球抢先的开创团队、较高的专利技能壁垒等多方面优势作为支撑,且估值合理,才或许成为出资安排注重的优质标的。

  综上所述,小核酸药物职业全体具有较高景气量、杰出竞赛格式、较大潜在商场规划的特性,职业具有较多时机。能够预见,跟着习惯症的不断拓宽、技能老练带来的价格下降以及医保付出系统不断完善,核酸药物将会惠及更多习惯人群。现在,我国的小核酸药物尚处于展开初期,未来,我国的ASO、siRNA、saRNA等细分范畴是否能发生打破性发展,还有待继续注重。关于高特佳出资

  2001年高特佳出资在深圳树立,首要在业界提出“主题职业出资”的出资形式,专心医疗健康工业出资,以战略性股权出资为主导,出资掩盖并购、PE、VC、天使等全阶段。具有国内规划抢先的专业医疗出资团队,构建医疗健康工业出资生态渠道,致力于成为具有全球影响力的医疗健康出资安排。

  财物办理规划超200亿元,医疗健康工业基金35支,先后出资160余家企业(其间医疗健康企业90余家),并推动了33家企业成功上市。高特佳出资事务安身我国,面向全球,在深圳、上海、北京、香港等地树立运营中心,致力于在全球规划内出资优异医疗健康企业,为全球本钱和医疗企业嫁接我国动力,帮忙创业者成果巨大企业。

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